Вчені зробили важливий крок у розумінні того, як деякі кишкові бактерії можуть провокувати розвиток колоректального раку. Дослідники з Johns Hopkins Kimmel Cancer Center виявили прихований механізм, який дозволяє токсину бактерії Bacteroides fragilis пошкоджувати клітини товстої кишки. Це відкриття допомогло розв’язати загадку, над якою науковці працювали понад десять років.
Ще у 2009 році дослідники з’ясували, що бактерія Bacteroides fragilis, яка присутня у кишківнику багатьох людей, здатна стимулювати ріст пухлин у товстій кишці. Вона виділяє токсин BFT, який руйнує захисний шар слизової оболонки. Однак досі залишалося незрозумілим, як саме цей токсин прикріплюється до клітин людини.
Нове дослідження, опубліковане в журналі Nature, показало, що токсин спершу взаємодіє з рецептором claudin-4, розташованим на поверхні клітин кишківника. Лише після цього він може запускати процес пошкодження тканин.
За словами професорки Синтії Сірс, яка очолювала дослідження, пошук цього рецептора тривав роками. Вчені неодноразово намагалися знайти «точку входу» токсину, але результати залишалися непереконливими. Відкриття claudin-4 стало справжнім проривом, адже тепер дослідники краще розуміють, як бактерія запускає хронічне запалення та створює умови для розвитку раку.
Bacteroides fragilis виявляють приблизно у 20% здорових людей. Попередні роботи показали, що токсин BFT руйнує білок E-cadherin, який допомагає підтримувати цілісність слизової оболонки кишківника. Але сам токсин безпосередньо не контактував із цим білком, тому вчені підозрювали існування додаткового механізму.
Щоб знайти його, команда використала технологію CRISPR для поетапного «вимкнення» генів у клітинах кишківника. Саме так дослідники встановили, що без рецептора claudin-4 токсин більше не може закріпитися на клітині та викликати пошкодження.
Науковців здивувало, що claudin-4 не є типовим сигнальним рецептором, через який зазвичай діють бактеріальні токсини. Більшість подібних молекул напряму атакують свої мішені, а не використовують окремий рецептор-посередник.
Після цього команда спільно зі структурними біологами з Іспанії підтвердила фізичний зв’язок між токсином та claudin-4. Аналіз показав, що вони утворюють стабільний молекулярний комплекс.
Найцікавішим результатом стало створення так званої «молекулярної приманки». Вчені розробили розчинну версію claudin-4, яка перехоплювала токсин ще до того, як він міг дістатися клітин кишківника. Під час експериментів на мишах така стратегія практично заблокувала пошкодження тканин.
Дослідники вважають, що у майбутньому цей підхід може лягти в основу нових методів профілактики або лікування захворювань, пов’язаних із Bacteroides fragilis, включаючи колоректальний рак, запальні процеси та деякі кишкові інфекції.
Втім, робота ще не завершена. Вчені досі намагаються точно відтворити структуру взаємодії токсину з рецептором на молекулярному рівні. Навіть сучасні AI-системи моделювання, зокрема AlphaFold, поки не змогли повністю описати цей процес.
Науковці переконані, що подальше вивчення механізму допоможе створити нові препарати, здатні блокувати дію небезпечних бактеріальних токсинів ще до того, як вони почнуть руйнувати тканини кишківника.
